# **第一章 绪论**

## **【本章概述】**

- **学科定位与核心任务**
  - **药物（drug）**：能影响和调节机体生理、生化和病理过程，用于**预防、诊断和治疗疾病**的物质。
  - **药理学（pharmacology）**：研究**药物与机体（包括病原体）相互作用规律及其机制**的桥梁学科（源于希腊语 pharmakon“药物/毒物”与 logia“研究”）。
  - **两大核心研究方向**：
    - **药物效应动力学（药效学，pharmacodynamics, PD）**：研究药物对机体的作用、效应及作用机制（“药对机体的作用”）。
    - **药物代谢动力学（药动学，pharmacokinetics, PK）**：研究机体对药物的处置过程，即药物在体内的**吸收、分布、代谢、排泄（ADME）**动态变化规律（“机体对药物的作用”）。
  - **主要任务与临床价值**：
    - 阐明药物作用机制与体内过程，为**临床合理用药**提供理论依据；
    - 评价新候选药物与**新化学实体（NCE）**的药效、毒性与体内过程；
    - 推动生理学、生物化学、病理生理学等生命基础学科的发展。

## **一、药理学的性质和任务**

- **药效动力学与药代动力学**
  - **药效学**：阐明药物引起的生理功能及细胞代谢活动变化规律与分子机制。
  - **药动学**：阐明药物在体内的 **吸收（absorption）**、**分布（distribution）**、**代谢（metabolism）** 和 **排泄（excretion）**（ADME）规律。
- **临床前与临床转化任务**
  - 任何新化学实体必须经充分的药理学活性、不良反应及体内过程评价，方可获批进入临床试验。
  - 靶点和机制研究为寻找发现高选择性、安全有效的新药提供科学线索。

- **药理学分支学科体系**
- **按研究阶段划分**
  - **临床前药理学（preclinical pharmacology）**：以实验动物为对象，在整体、器官、组织、细胞和分子水平评价新药有效性与安全性。
  - **临床药理学（clinical pharmacology）**：以临床患者或健康志愿者为对象，研究药物在人体的药效学、药动学及不良反应（安全性）。
- **按临床应用系统划分**
  - 神经精神药理学、心血管药理学、抗炎免疫药理学、肿瘤药理学、内分泌药理学、生殖药理学、化学治疗学等。
- **按应用对象与人群划分**
  - 护理药理学、儿童药理学、老年药理学、围生期药理学、眼科药理学等。
- **按研究水平与交叉学科划分**
  - 经典药理学、生化药理学、细胞药理学、分子药理学、时辰药理学、遗传药理学、量子药理学等；**毒理学（toxicology）**亦属于药理学范畴。

## **二、药理学的发展**

### **【概述】**

- **发展历程两大阶段**
  - **古代本草学或药物学阶段**：依赖天然动植物及矿物药的经验积累；
  - **现代药理学阶段**：建立在化学、生理学、分子生物学等现代实验科学基础之上。

### **（一）中国本草著作与贡献**

- **远古经验积累**
  - 远古人类从生产生活经验中发现药物：如**饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热**等。
- **经典本草学专著**
  - 汉代**《神农本草经》**：我国**第一部本草学专著**，收载药物 **365 种**，系统总结古代药物知识。
  - 唐代 659 年**《新修本草》**：我国第一部官修药典，也是**世界上最早的政府药典**（比欧洲《佛罗伦萨药典》早 839 年，比《纽伦堡药典》早 883 年）。
  - 明代李时珍**《本草纲目》**：全书 **52 卷**，收载药物 **1892 种**，创立科学的药物分类法，详述生态、性味与功能，对世界医药学做出巨大贡献。

### **（二）近代药理学发展**

- **实验药理学建立与奠基**
  - 英国 **W. Harvey**：发现血液循环，奠定实验药理学基础。
  - 意大利 **F. Fontana**：动物实验测试千余种药物毒性，提出天然药物具有活性成分并具器官选择性。
  - 18 世纪后期天然有效成分提取：相继分离出**依米丁、奎宁、士的宁、可卡因、阿托品、毛果芸香碱**等生物碱单体。
  - 德国 **R. Buchheim**：创立**世界上第一个药理学实验室**，编写第一本药理学教科书，标志**药理学成为独立学科**。
  - 德国 **O. Schmiedeberg**：系统发展实验动物方法研究药物作用部位，开辟**器官药理学**。
- **受体学说的诞生与完善**
  - 1878 年英国 **J.N. Langley**：研究阿托品与毛果芸香碱拮抗猫唾液分泌，提出**“接受物质（receptive substance）”**概念，形成受体概念雏形。
  - 1908 年德国 **P. Ehrlich**：正式提出**受体（receptor）**概念。
  - 1926 年英国 **A.J. Clark**：基于乙酰胆碱降低蛙心率实验，提出**受体占领学说**。
  - 1954 年 **E.J. Ariëns** 与 1956 年 **R.P. Stephenson**：修正占领学说，指出药物产生效应不仅需要**亲和力**，更需要**内在活性（intrinsic activity）**。
- **化学治疗学的开创与突破**
  - **P. Ehrlich**：筛选出治疗梅毒和锥虫病的**新砷凡拉明**，开辟现代化学治疗新时代。
  - 1928 年 **A. Fleming** 发现**青霉素**；1940 年 **H.W. Florey** 从发酵液中分离提纯青霉素并应用于临床。
  - 1935 年 **G.J.P. Domagk**：发现**百浪多息**（磺胺类前药）具有体内抗细菌感染活性，极大促进**化学治疗学（chemotherapy）**发展。
- **分子药理学时代的推进**
  - 1953 年 **Watson 与 Crick** 发现 DNA 双螺旋结构，开启分子生物学时代；
  - 基因重组、基因敲除技术与受体分子、离子通道、靶酶克隆成功，使机制研究从组织器官深入到**细胞与分子水平**。

### **（三）我国药理学发展与贡献**

- **现代药理学开端**
  - 20 世纪 20 年代**陈克恢**教授系统研究麻黄，首次用动物实验阐明**麻黄碱（ephedrine）**的拟交感药理特性，奠定其治疗支气管哮喘与过敏性疾病的基础。
- **中医药现代化的重大里程碑**
  - **三氧化二砷（As₂O₃，砒霜）**：张亭栋等临床证实其为治疗**急性早幼粒细胞白血病（APL）**的特效药。
  - **全反式维A酸（ATRA）**：王振义教授首创用于诱导分化治疗 APL，临床治愈率高达 90% 以上。
  - **青蒿素（artemisinin）**：屠呦呦教授从黄花蒿中提取获得抗疟小分子化合物青蒿素，挽救全球数百万疟疾患者生命，荣获 **2015 年诺贝尔生理学或医学奖**。
- **学术组织与期刊建设**
  - 1979 年成立**中国药理学会**，1980 年创办**《中国药理学报》（Acta Pharmacologica Sinica）**，1985 年学会成为国家一级学会。

## **三、药理学在新药发现和新药研制中的地位**

### **【概述】**

- **研发链条中的主导与桥梁作用**
  - 贯穿靶点确认、机制研究、先导化合物优化、药效与安全性评价到临床试验全过程。
- **我国新药注册法规要求**
  - 申报必须提供**药学研究**、**非临床研究**与**临床试验**三大资料，药理学涵盖所有非临床与临床评价过程。

### **（一）非临床研究**

- **1. 药效学研究（pharmacodynamics studies）**
  - **评价目的**：评价受试物是否有效、能否用于临床的首要前提。
  - **试验设计**：
    - 采用体内（在体）与体外方法，在体试验必须设立**高、中、低三个剂量组**，呈现明确量效关系；
    - 尽量测定出**半数有效量（ED₅₀）**或有效剂量范围；
    - 严格设立**阳性对照组**与**阴性（溶媒）对照组**。
- **2. 安全药理学研究（safety pharmacology studies）**
  - **研究目的**：研究主要治疗作用以外的药理活性，探查治疗剂量或超剂量范围内对生命重要器官功能出现的**不期望不良反应**。
  - **核心器官观察系统**：
    - **中枢神经系统**；
    - **心血管系统**；
    - **呼吸系统**。
  - **拓展研究分类**：
    - **追加安全药理学研究**：预期出现不良反应或对已有结果存疑时，深入排查中枢、心血管或呼吸系统；
    - **补充安全药理学研究**：评价对三大核心系统以外器官（泌尿、消化、自主神经系统等）的影响。
- **3. 毒理学研究（toxicology studies）**
  - **研究三大核心内容**：
    - ① 药物毒性反应性质与类型；
    - ② 主要毒性靶器官或靶组织；
    - ③ 剂量-毒性关系（中毒剂量范围）。
  - **试验类型涵盖**：
    - 单次给药毒性（急性毒性）、重复给药毒性（长期毒性）、遗传毒性、生殖毒性（一般生殖毒性、致畸试验、围生期毒性）、致癌试验、致突变试验、药物依赖性试验、过敏性、溶血性与局部刺激性试验。
  - **重复给药毒性试验设计规范**：
    - 选用两种实验动物：**啮齿类（首选大鼠）**与**非啮齿类（首选 Beagle 犬）**；
    - 至少设置高、中、低 3 个剂量组及溶媒/辅料对照组；
    - 伴随**毒代动力学（toxicokinetics, TK）**监测。
  - **重复给药毒性试验的 5 大核心价值（严格保留分点换行）**：
    - ① **预测临床不良反应**：预测可能引起的人体不良反应性质、严重程度、量效/时效关系及可逆性，确认人体试验风险；
    - ② **确定毒性靶器官**：判断受试物重复给药损伤的主要毒性靶器官或靶组织；
    - ③ **确定未见不良反应水平**：获得**未见不良反应剂量（NOAEL）**；
    - ④ **推测首次人体试验起始剂量**：为第一次人体试验（FIH）提供安全起始剂量与安全剂量范围；
    - ⑤ **指导临床监护与防治**：为临床不良反应监测及解救防范提供科学参考。
- **4. 非临床药代动力学研究**
  - 离体与在体研究动物体内 **ADME** 规律；
  - 提供血药浓度-时间曲线、药动学参数、血浆蛋白结合率、组织分布特性、主要代谢酶、转运体及**药物相互作用（DDI）**评估资料。

### **（二）临床药理研究**

- **伦理与法规准则**
  - 必须严格遵循《药品管理法》、《药品注册管理办法》、GCP 以及**《赫尔辛基宣言》**伦理道德原则（**公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益、尽可能避免伤害**）。
- **临床试验 4 期分期（严格保留分点换行）**
  - **1. Ⅰ期临床试验**
    - **受试对象**：**健康志愿者**（抗肿瘤药等特殊情况可选患者），样本量一般为 **20~30 例**。
    - **研究目的**：观察人体对新药的**耐受性**与**药代动力学（PK）**特征，为制订临床给药方案提供依据。
  - **2. Ⅱ期临床试验**
    - **受试对象**：目标适应证患者，完成例数一般为 **200~300 例**。
    - **研究目的**：初步评价新药的**有效性与安全性**，推荐临床给药剂量与方案。
    - **设计特征**：严格采用**多中心、随机、双盲、对照（平行对照为主）**试验，与标准治疗药物或安慰剂比较。
  - **3. Ⅲ期临床试验**
    - **受试对象**：扩大的目标适应证患者，试验组一般 **≥300 例**，对照组与治疗组比例不低于 1:3。
    - **研究目的**：**确证治疗作用的关键阶段**，进一步评价药物有效性、安全性、利益与风险，是**新药注册获批上市的核心依据**。
  - **4. Ⅳ期临床试验**
    - **研究性质**：**批准上市后的临床监测与真实世界研究**。
    - **设计要求**：通常在多家医疗机构进行，考察例数通常 **不少于 2000 例**，通常可不设对照组。
    - **监测重点**：在广泛用药人群中监测**罕见/迟发性不良反应、绝对禁忌证、长期疗效、药物相互作用及生活质量影响**。